Ipilimumab buscado el "El Cisne Negro"

El  Ipilimumab  es un nuevo medicamento biológico desarrollado por BMS , este es  un anticuerpo monoclonal que actúa sobre la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4),cuyo rol fundamental consiste en  limitar la capacidad de las células T para atacar a las células tumorales. En este sentido  Ipilimumab es un potenciador de los linfocitos T, que actúa bloqueando de forma específica la señal inhibitoria del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). Estos linfocitos son células del sistema inmunológico que neutralizan tanto a las células infectadas o alteradas por algún agente extraño, mediante un ataque directo a éstas. El antígeno 4 es una molécula presente en estos linfocitos T, que juega un papel fundamental en la regulación de las respuestas naturales del sistema inmune. Si se suprime la señal emitida por el antígeno CTLA-4,  puede aumentar la respuesta del sistema inmune en la lucha contra las enfermedades, o en este caso el resultado de la transformación maligna de un tejido.

El Melanoma una grave variedad de cáncer de piel, Se trata de un tipo de  tumor altamente invasivo por su capacidad de generar metástasis, este generalmente se observa a nivel cutáneo, pero también  resulta frecuente en intestino y en  ojo (melanoma uveal). A pesar extensivas investigaciones científicas en farmacología, el único tratamiento efectivo a  la fecha es la resección quirúrgica del tumor primario antes de que logre un grosor mayor de 1 mm y se disemine por el sistema linfático. Por ser altamente metastático es considerado como   la forma más grave de cáncer de la piel.

El año 2009 en Estados Unidos se reportaron 68.720 casos nuevos y registrados 8.650 decesos. Anualmente se diagnostican  a nivel mundial alrededor de 160.000 casos nuevos,  resultando frecuente este fenómeno en individuos de sexo masculino y personas de raza blanca. De acuerdo con el reporte de la Organización Mundial de la Salud, Anualmente  ocurren cerca de 48.000-50.000 muertes relacionadas con el melanoma. Se estima que el melanoma maligno produce un 75% de las muertes asociadas al cáncer de piel. Por lo general, el riesgo de un individuo de contraer un melanoma depende de dos grupos de factores: intrínsecos y ambientales. Los factores intrínsecos incluyen la historia familiar y el genotipo heredado, mientras que el factor ambiental más relevante es la exposición a la luz solar.

Cuando se hace un diagnóstico de melanoma tradicionalmente se realiza una evaluación dermatoscopica  y posteriormente una biopsia, de la cual al resultar positivo el diagnostico se procede con  una intervención que consiste en la  escisión en el área y la remoción de la lesión.  Posteriormente se eliminaría más piel del área del melanoma, y dicha muestra se observaría con un microscopio para asegurarse de que no queden células cancerosas en la piel. El tamaño del borde depende del espesor del tumor.

Si el melanoma se encuentra en la cara, los márgenes pudieran ser más pequeños para evitar desfiguración. En algunos casos, el cirujano puede que emplee la cirugía Mohs (aunque no todos los médicos concuerdan con su uso para melanoma). En este procedimiento, la piel (incluyendo el melanoma) se extirpa capa por capa. Cada capa se observa con un microscopio para ver si hay signos de cáncer. La operación continúa hasta que una capa muestre que no hay signos de cáncer. En teoría, esto permite al cirujano extirpar el cáncer mientras se conserva tanto tejido de la piel circundante como sea posible.

Una vez que el melanoma se ha propagado desde la piel hasta otros órganos distantes (tales como los pulmones o el cerebro), el cáncer es muy poco probable que sea curable mediante cirugía. Incluso si sólo se detecta una o dos metástasis mediante los estudios por imágenes, tales como la tomografía computarizada o las imágenes por resonancia magnética, es posible que existan otras áreas de metástasis que resultan demasiado pequeñas para poder ser detectadas por medio de estas pruebas.

Al encontrarse la enfermedad en una etapa avanzada, la terapéutica de elección es radicalmente distinta. Aunque por lo general la quimioterapia no es tan eficaz en el melanoma como en otros tipos de cáncer, esta  puede aliviar los síntomas o prolongar la supervivencia para algunos pacientes. Se pueden usar diferentes fármacos para tratar el melanoma: entre estos esta la Dacarbazina (llamada también DTIC), se puede usar sola o en combinación con otros medicamentos de quimioterapia como la carmustina (conocida también como BCNU) y el cisplatino.

La dacarbazina lleva usándose mucho tiempo, pero ningún ensayo aleatorizado ha demostrado que sea mejor como tratamiento paliativo. La combinación de estos tres medicamentos, junto con el tamoxifeno (un medicamento de terapia hormonal) es llamada "régimen de Dartmouth". Asi mismo existen otras alternativas como el cisplatino, la vinblastina y la DTIC es otra combinación de quimioterapia para tratar el melanoma. Esto se conoce como “régimen CVD”. Otras opciones igualmente poco eficaces son la temozolamida cuando esta se combina con el interferón. alfa. tambien esta  reportado el uso de paclitaxel para tratar el melanoma, ya sea solo o en combinación con medicamentos como el cisplatino o el carboplatino.

En el estudio clínico publicado por O´Day y colaboradores, cuyos resultados de se  presentaron en el 46º Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y se publicaron este año en  NEJM  (2010). En dicho estudio participaron centros de 13 países de Norteamérica, Sudamérica,  Europa, Asia y África y se incorporó a los pacientes durante el periodo comprendido entre 2004 y 2008.

Los pacientes con melanoma avanzado (etapas 3 a 4) no resecable fueron aleatorizados a tres grupos de tratamiento en una proporción de 1:3:1: ipilimumab más placebo (n = 137), ipilimumab más la vacuna gp100  (n = 403), y la vacuna gp100 más placebo (n = 136). La vacuna gp100, una vacuna peptídica del melanoma experimental también concebida para estimular los linfocitos T para que ataquen a las células del melanoma, se utilizó como grupo de comparación después que estudios previos demostraron que tenía una actividad antineoplásica moderada y que era superior a IL-2.
Para poder participar en el estudio, los pacientes debían tener positividad para HLA-A0201 pues sólo estos tipos de pacientes responden a la vacuna gp100.  El Ipilimumab fue administrado  en una dosis de 3 mg/kg de peso corporal con y sin gp100 cada tres semanas hasta por cuatro ciclos de tratamiento (inducción). El resultado muestran como la supervivencia media global alcanzó los 10.1 meses en 137 pacientes cuyo único tratamiento activo fue el Ipilimumab, 10 meses en 403 pacientes a los que se administró Ipilimumab + vacuna experimental, y 6.4 meses en 136 pacientes que recibieron vacuna sin Ipilimumab, un período de tiempo que entra dentro de la esperanza de vida de 6-9 meses para pacientes con melanoma metastático. La diferencia entre los brazos del estudio tratados con Ipilimumab y los paciente que recibieron sólo la vacuna fue muy alta, con un cociente de riesgos instantáneos de 0.68, P= .0004. Así mismo la tasa de supervivencia al año fue casi el doble de alta en los brazos con Ipilimumab, 46% frente al 25%, y la tasa a los 2 años, también, 24% frente al 14%. A los supervivientes de larga duración sigue haciéndoseles seguimiento 4.5 años después del tratamiento. Los índices de control de enfermedad también fueron más altos en los 2 brazos con Ipilimumab, del 28.5% sólo con el Ipilimumab y del 20.1% con el Ipilimumab + vacuna frente al 11% sólo con la vacuna. Por su parte, los mejores índices de respuesta global también fueron más altos, del 10.9% y 5.7%, respectivamente, frente al 1.5%. Al igual que en otros ensayos clínicos con Ipilimumab, los efectos adversos más comunes derivados del tratamiento fueron de tipo inmunológico y basados en su mecanismo de acción. En algunos casos, estos efectos fueron graves y generalmente afectaron a los sistemas gastrointestinal, endocrino, piel e hígado.

Los resultados de este ensayo con Ipilimumab son muy esperanzadores y muestran el potencial que tiene la potenciación del sistema inmunológico para tratar neoplasias como el melanoma metastático. Actualmente el melanoma metastático es uno de los tumores malignos con mayor mortalidad y, además, carece de opciones terapéuticas aprobadas y estaría cubriendo una critica  necesidad medica en pacientes con Melanoma metastático avanzado.

Wilmer E. Ramos Z.
Claudia V. Ramos Caldato.
Hilda Ramos Zerpa.,

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Infusão Isolada de Membros: Atualidades e Tendências Futuras

Autor
Francisco A Belfort
Cirurgião Oncologista dos Hospitais Sirio Libanes e Osvaldo Cruz – São Paulo – SP – Brasil
Doutor em Medicina pela UNIFESP – EPM
Sócio Fundador do GBM – Grupo Brasileiro de Melanoma

Introdução
Infusão Isolada de Membros (IIM) é uma alternativa minimamente invasiva para a clássica quimioterapia regional por Perfusão Isolada de Membros (PIM).
Foi desenvolvida na SMU (Sidney Melanoma Unit) nos inícios dos anos 90 e hoje está difundida em muitos centros ao redor do mundo.
É fundamentalmente uma PIM de baixo fluxo, efetuada através de cateteres colocados via percutânea, com hipertermia média mas sem oxigenação.
As indicações são praticamente as mesmas que para PIM, ou seja, doença localmente progressiva, recorrência local e metástases em trânsito confinadas a um membro.

Técnica
O passo inicial é medir o volume do membro a ser infundido e um possível volume parcial a ser excluído da infusão para evitar danos desnecessários de extremidades não acometidas pelo melanoma (por exemplo, mão ou pé), que são isolados por faixa de Esmarch. A IIM expõe os tecidos a uma alta dose de quimioterápico, por cerca de 30 a 45 minutos, sob hipóxia e hipertermia moderada. O circuito de perfusão de baixo fluxo é estabelecido pela introdução de cateteres, por punção do membro contra lateral e isolamento do membro alvo, em sua raiz, por um torniquete pneumático. Usualmente são colocados cateteres 8 Fr. na veia e 6 Fr. na artéria. A cateterização é preferencialmente realizada com anestesia local, em sala de procedimentos da radiologia intervencionista, com posterior encaminhamento ao centro cirúrgico.

Procura-se manter sala operatória aquecida (~29ºC) e o paciente coberto com uma manta térmica. Após o paciente ser anestesiado, é feita a heparinização plena. Um torniquete proximal é posicionado na extremidade envolvida, faixa de Esmarch envolve o pé e/ou mão, se estes não apresentam doença e termômetros são colocados na pele e no músculo do membro a ser perfundido. Antes de insuflar o torniquete injetamos cloridrato de papaverina no cateter arterial. Os catéteres são conectados a um sistema de aquecimento sanguíneo no qual o sangue sai do paciente pela veia, entra no sistema de aquecimento e retorna ao paciente pelo catéter posicionado na artéria. Este fluxo é realizado manualmente através de aspiração e infusão com seringa de 60 ml. Os quimioterápicos usados são o melfalano e a actinomicina D, em doses proporcionais ao volume do membro infundido (MMSS = 13 a 10 mg de melfalano/l e para MMII 10 a 5 mg/l, respeitando a dose máxima de 100 mg. A actinomicina D é usada na dose de 100 a 50 µg/l para MMII e 130 a 100 µg/l para MMSS).

Uma vez estabelecido o sistema, uma faixa de algodão e uma manta térmica (a 420C) fazem a envoltura do membro, torniquete é insuflado até 350mm Hg e a mistura de drogas é rapidamente infundida pelo catéter arterial, seguindo-se o início da infusão, pela extração de 60ml de sangue venoso e retornando ao membro pelo cateter arterial, movimentação esta que perdura por 20 a 30 minutos, limitado pela temperatura muscular que não deve ultrapassar 39 C°. 
Uma solução de cristalóide é infundida pelo cateter arterial e seu equivalente é retirado pelo cateter venoso e descartado, até que o sangue efluente fique claro. O torniquete é desinsuflado, os catéteres retirados e sulfato de protamina é administrado. Amostras do sangue do sistema são recolhidas a cada 10 minutos para análise de gasometria, hemoglobina e hematócrito.

Monitoramento cuidadoso, clínico e laboratorial, no pós operatório, com particular atenção à possibilidade de trombose venosa profunda e síndrome compartimental.

No quadro sinóptico abaixo, esquematizamos as particularidades existentes nos diferentes aspectos das duas técnicas:

*PS = Performance status

Nas figuras 01 e 02 observamos os dois processos, de maneira esquemática:

Fig. 01: Esquema de Perfusão Isolada de membro inferior esquerdo

Fig. 02: Esquema de Infusão Isolada de membro inferior esquerdo.

Direitos das figuras são do autor do texto

Material
A maior experiência mundial no tema foi alvo de publicação recente, pelo grupo de SMU, relatando 14 anos da técnica com análise de 185 pacientes, tratados entre 1992 e 2006, com infusão única. Foram 71 pacientes do sexo masculino e 114 do feminino, com média de idade de 74 anos e predomínio absoluto de procedimentos em MMII (172/13).
O estadiamento adotado pela instituição foi o padronizado pelo MDAnderson, ficando os pacientes assim distribuídos:
6 pacientes EC I (3%)                = lesão primária apenas
15 pacientes EC II (8%)             = recorrencia local
74 pacientes (40%) em EC IIIa  = doença em trânsito
60 pacientes (32%) em EC IIIab = doença em trânsito e meta linfonodal   regional
30 pacientes (16%) em EC IV    = metástase a distância

A toxicidade observada foi absolutamente aceitável, com enorme maioria (177 pacientes) classificados como II ou III na escala de Wieberdink.

A resposta global foi de 84%, sendo resposta completa (CR) em 38%, parcial (PR) em 46%, estabilização da doença (SD) em 10% e progressão da doença em 6%.

Do total de pacientes com CR (resposta completa), 83 % pertenciam ao EC I, 53% ao EC II, 43% ao EC IIIa, 33% EC IIIab e 23% ao EC IV, com 45% de respostas obtidas por mais de 5 anos.

Conclusão e Tendências futuras
Esses dados permitem concluir que doença em estádios iniciais tem prognóstico melhor (CR e PR), e que pacientes que atingem resposta completa tem sobrevida prolongada e duradoura, embora pouco menor que aquelas respostas obtidas por PIM, lembrando que pacientes que foram submetidos a ILI tinham mais comorbidades e estádio mais avançado de doença.  

Hoje a experiência já mostrou que a ILI é um método seguro, um alternativa segura para substituir a PIM em centros com menos recursos, estando progressivamente difundida em países como Brasil, México, EUA, China e diversos países da Europa.

Para o futuro próximo, esforços devem ser feitos para diminuir a toxicidade e aumentar a eficácia, uma vez que se trata de método que permite testar novas drogas e/ou agentes biológicos, pois que efeitos colaterais sistêmicos podem ser evitados, e biopsias pré e pós ILI permitem acessar quimiosensibilidade e estudos biomoleculares do tecido perfundido.  

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Marcadores Tumorales en Melanoma Maligno.

Los marcadores tumorales  también conocidos como biomarcadores, son sustancias producidas por las células de tumores o por otras células del cuerpo como respuesta al cáncer o a ciertas afecciones benignas (no cancerosas). Los biomarcadores se  correlacionan con el comportamiento biológico del tumor y el pronóstico del paciente, y  se  como describe  como cualquier indicador de diagnóstico mensurables que se utiliza para evaluar el riesgo o la presencia de la enfermedad.

Estas sustancias se pueden encontrar en la sangre, orina, tejidos de tumor o en otros tejidos. Distintos marcadores tumorales se encuentran en distintos tipos de cáncer, y la concentración de un marcador tumoral específico varía dependiendo del tipo de cáncer.

En el melanoma, los biomarcadores pronósticos son necesarios que contribuyan a perfeccionar el riesgo de progresión y evaluar los resultados. Los acontecimientos recientes han descubierto complejos patrones de distintas aberraciones moleculares que subyacen en la oncogénesis del melanoma . La información Molecular actual indica que el melanoma debe ser visto como un grupo heterogéneo de trastornos con diferentes defectos moleculares en importantes procesos celulares que incluyen la regulación del ciclo celular, la señalización celular, la adhesión celular, diferenciación y muerte celular .

La heterogeneidad de estos transtornos  moleculares tiene dos importantes consecuencias: en primer lugar, se acentúa la necesidad de individualización del diagnóstico, pronóstico y tratamiento del melanoma, y en segundo lugar, ofrece una serie de nuevos biomarcadores potenciales para alcanzar esta supuesta individualización. La identificación  cuidadosa del melanoma en subgrupos más homogéneos pueden ser esenciales para la identificación de los beneficios del  tratamiento farmacológico.

Por ejemplo, marcadores pronósticos basados en American Joint Committee on Cancer (AJCC) y el sistema de clasificación (TNM)

Son: el espesor tumoral de Breslow, presencia de ulceración y el grado de afectación ganglionar en el melanoma cutáneo primario,
Así como la Deshidrogenasa láctica  (LDH) y el sitio de la metástasis de la enfermedad con  metástasis distantes.

En  el Melanoma  Maligno tenemos diferentes marcadores tumorales que se viene utilizando desde hace algún tiempo como , Ej: LDH, MIA, S100 y tenemos  Potenciales biomarcadores melanoma cutáneo detectados por análisis inmunohistoquímico de micromatrices  de tejidos. Estos últimos son:

Hsp90
Aumnetada su expresion  en los melanomas en comparación con nevus y en metástasis en comparación con los tumores primarios. Correlación con el grosor del tumor y el nivel de Clark. No se encontró asociación entre la expresión  elevada

Hsp90    y la supervivencia en los subgrupos de pacientes con tumores primarios o metastásicos.

RGS1
Correlación con el espesor tumoral, el índice  mitótico y la afectación vascular; RFS reducido y DSS.

Osteopontin
Correlación con aumento del espesor del tumor, nivel de Clark, índice mitótico. Reducido RFS y DSS ,predictivo de metástasis en ganglio centinela y la carga de GLC.

HER3
Correlación con mayor proliferación celular, la progresión tumoral, supervivencia reducida.

ING4
Disminución en los niveles asociados con el espesor del melanoma, ulceración y DSS y OS pobres.

ING3
Reducida expresión  asociados con DSS pobres, un factor pronóstico independiente para predecir la evolución del paciente.

NCOA3
Niveles aumentados  en la predicción de metástasis, en ganglio centinela y se asocia con RFS y DSS pobres.

MCM4
Niveles aumentados   asociados con DFS y OS pobres.

MCM6  
aumento asociados con DFS y OS pobres.
( DFS,  supervivencia libre de enfermedad; DSS, supervivencia enfermedad-específica;RFS, supervivencia libre de recaída,SLN, Ganglio Sentinela,OS sobre vida)

Si quieren ampliar un [pocp mas el tema, les recomendamos leer el artículo: Biomarkers in melanoma. H. Gogas, A. M. M. Eggermont, A. Hauschild, P. Hersey, P. Mohr, D. Schadendorf, A. Spatz, and R. Dummer Ann. Onc., Aug 2009; 20: vi8 - vi13

Dra Hilda V Ramos Zerpa.
Dr. Wilmer E Ramos Zerpa.